Így is születhet egy molekula

2020.12.10.
Így is születhet egy molekula
Az ELTE kutatói a gyógyszerkutatásban is alkalmazható, új eljárást dolgoztak ki fluortartalmú molekulák előállítására. Novák Zoltán és kutatócsoportja szerves kémiai módszerét már használták a Parkinson-kór kezelésére alkalmazott hatóanyag módosításához is. Az ötletes, egyben nagy precizitást igénylő kémiai építkezésről a Nature Communications is beszámolt.

Régi és új betegségeink hatékony kezeléséhez nagy szükség van új gyógyszerhatóanyagok fejlesztésére. Bár a tervezésnek szinte csak a képzelet szab határt, az új vegyületek előállításához már új módszerek és eszközök is kellenek. A szerves és gyógyszerkémiai alapkutatások az eszköztár bővítésében tudnak segíteni a vegyészeknek és a gyógyszerkémikusoknak.

Az egyik fontos alapkutatás olyan kémiai átalakítások kidolgozására irányul, amelyek változatosabban használható és hatékonyabb, fluort tartalmazó vegyületek előállítását teszik lehetővé. 

A fluor jelenléte a szerves molekulákban kedvezően befolyásolja a vegyületek fizikai, kémiai és biológiai tulajdonságait,

a fluoros vegyületek jobban hasznosulnak a szervezetben, könnyebben oldódnak zsírban és az anyagcserét is inkább könnyítik, mint a fluor helyett hidrogént tartalmazó egyszerű analógok. A gyógyszerkutatók éppen ezért törekszenek olyan eljárások fejlesztésére, amelyekkel a fluoratom, illetve a fluoratomokat tartalmazó kisebb molekularészlet hatékonyan építhető be szerves molekulák vázába.

Többek között ilyen speciális átalakításokkal foglalkozik az ELTE Kémiai Intézetében működő, Novák Zoltán által vezetett Katalízis és Szerves Szintézisek Kutatócsoport is. Az MTA Lendület pályázatának támogatása 2017-ig olyan kutatási feltételeket biztosított a csoportnak, amelyek nagy mértékben elősegítették az ELTE finanszírozásában folytatódó kutatómunkát. Sikeres fejlesztéseik közé tartozik egy új, hatékony szerves kémiai módszer is, amelyet változatos szerkezettel rendelkező trifluormetil-aminok és etilén-diaminok előállítására dolgozott ki  Béke Ferenc, Mészáros Ádám, Tóth Ágnes és Botlik Bence Novák Zoltán irányításával.

Az ábrán kék színnel jelölt etilén-diamin molekularészlet és a zölddel jelölt trifluormetil-amin részlet külön-külön is előfordul számos gyógyszerhatóanyag szerkezetében (1.ábra). Utóbbi jó alternatíva amid csoport helyettesítésére (bioizosztéria), ezáltal az aminosavak kapcsolódását jelentő peptidkötés utánzására kínál lehetőséget. 

„A trifluormetil csoportot tartalmazó aminok és diaminok előállítása, különösen a változatos oldalcsoportokat tartalmazó vegyületek szintézise nagy kihívást jelent. Ha gondolatban elemeire bontjuk a trifluormetil-etilén diamin célmolekulákat (retroszintetikus analízis; 2.ábra, bal oldal), felépítésüket végtelenül egyszerűnek látjuk. Úgy tűnik, a trifluorpropenil-alapvázra csak Lego-szerűen rá kell kapcsolni a kívánt két funkciós csoportot, és máris megvannak a kívánt vegyületek – magyarázta Novák Zoltán. – A valóságban azonban a kémiai szintézis (2. ábra, jobb oldal) ritkán valósítható meg ilyen egyszerűen, mert kevés olyan átalakítási folyamatról tudunk, amelynek során két egymás melletti szénatomra két nitrogénatomot kapcsolunk.”

További nehézséget jelent, hogy olyan fluoralkenil központi vázra van szükség, amelyen ez a fajta funkcionalizálás egyszerűen és hatékonyan kivitelezhető. A kutatók ezért olyan új, könnyen kezelhető, hipervalens jódatomot tartalmazó reagenst terveztek kiindulási anyagként, amely kémiai tulajdonságai révén lehetővé teszi két azonos molekula két szomszédos szénatomra történő beépülését a trifluorpropenil-részletbe.

Ha a két belépő amin egyforma (kék), akkor megfelelő mennyiségű (legalább két ekvivalens) amin biztosításával szelektivitási probléma nélkül keletkezik új vegyület (ezt nevezzük homodiaminálásnak). Ezt kihasználva a kutatócsoportnak sikerült számos trifluormetil etilén diaminszármazékot előállítania, ezzel bemutatva a reagens alkalmazhatóságát az ilyen típusú vegyületek előállítására.

„Nehezebbé válik a kémiai építkezés abban az esetben, ha két eltérő, de kémiai tulajdonságaiban közel megegyező csoportot kívánunk ráépíteni az alapváz két szomszédos szénatomjára (két amin esetében ezt heterodiaminálásnak nevezzük; 3. ábra) – mondta el  Béke Ferenc PhD-hallgató, a kutatócsoport tagja. – Mivel a molekula két pontján kívánunk kötést kialakítani, ezért a legnagyobb kihívást az jelenti, hogyan tudjuk úgy irányítani a belépő csoportokat, hogy két különböző reaktáns épüljön be a vázba, és mind a két belépőcsoport abba a pozícióba kerüljön, amelyikbe szeretnénk.”

A feladat megoldása gondos tervezést és nagyfokú kísérleti precizitást igényel, különösen a reaktánsok kémiai tulajdonságainak, azok alkalmazott mennyiségének és a kivitelezés körülményeinek tekintetében. Miután a kutatók

spektroszkópiai eszközök segítségével feltérképezték a reakció molekuláris szintű eseményeit,

azaz a reakciómechanizmust, lehetővé vált a szintetikus alkalmazhatóság bővítése.

Mint Novák Zoltán elmondta, a kísérletből kiderült, hogy 1 ekvivalens amin hozzáadásával a reakció megállítható egy intermedier állapotban (3.ábra). „A kiindulási jodóniumsó és az első amin (kék) reakciójában aziridínium ion keletkezik az oldatban, amely egy második reakciólépésben hozzáadott, az előzőtől eltérő aminnal (piros) elreagál. Az aziridínium ion háromtagú heterociklusos képződmény, amely nukleofil, elektronban gazdag atomot (jelen esetben a piros színnel jelölt amin nitrogénje) tartalmazó molekulával képes reakcióba lépni. A trifluormetil csoport elektronikus tulajdonságainak következtében szelektíven, csak az egyik pozícióban történik meg a belépő komponens támadása. Mivel szerkezetében különböző, de azonos kémiai tulajdonságokkal rendelkező reaktánst juttatunk egymás utáni lépésekben a jodóniumsóhoz, ezért

fontos, hogy az első lépésben a megfelelően kidolgozott reakciókörülmények között teljes legyen az átalakulás.

Ha ez nem teljesül, akkor a homodiaminálás kerül előtérbe (két piros vagy két kék amin épül be a molekulába)” – magyarázta.

A reakció szabályozásával a kutatóknak sikerült laboratóriumban változatos szerkezetű fluoros diaminokat előállítani. A kidolgozott módszert már használták a Parkinson-kór kezelésére használt profenamin fluorozott analógjának szintézisében is, ezzel a hatóanyag fluoros változatát hozták létre.

Az igazi változatosságot az hozza az eljárás alkalmazhatóságában, hogy a precízen kontrollált aziridínium intermedier előállítását követően második lépésben nem csak amin adható a reakcióhoz, hanem bármilyen elektronban dús, az aminhoz hasonló nukleofilitással rendelkező reakciópartner is, így például halogenid ionok, alkoholok, tiolok, foszfánok és szén nukleofilek is, melyek óriási molekuláris változatosságot kínálnak.

A szelektivitást, a modularitást és az előállított fluoros vegyületek fontosságát figyelembe véve az eljárás hasznos kémiai eszközt kínál a szerves kémikusok és gyógyszerkutatók számára. Az eredmények fontosságát és értékét mutatja, hogy a fejlesztés részleteit összefoglaló publikáció a rangos Nature Communications folyóiratban jelent meg.