Vezérelhető-e az öregedés molekuláris mechanizmusa?
A Komplex Rendszerek Fizikája Tanszék és az MTA-ELTE Statisztikus és Biológiai Fizika Kutatócsoport munkatársai, Palla Gergely, Pollner Péter, Major András és Csabai István számos, nyilvános adatbázis információit elemezve azokat a sejtmechnizmusokat vizsgálták, amelyek óvatos hangolása az öregedés molekuláris folyamatait és ezáltal a biológiai életkort befolyásolhatják.
A kor előrehaladtával testünkben különböző változások zajlanak. A kisgyermekeknek például kihullik a tejfoguk és tartós fogak nőnek helyettük, a kamaszoknál beindulnak a nemi érés folyamatai, majd később megáll a növekedés, a bőr ráncosodni kezd és a regeneráló folyamatok is lelassulnak. Az utóbbi évtizedek kutatásai során kiderült, hogy ez nem csupán a szervezet elhasználódása, “kopása”.
A változásokat jelentős mértékben meghatározza a sejtjeinkben lévő molekuláris program, melynek központi eleme a DNS-lánc. A DNS-láncban van kódolva mindaz, ami az egyes átalakulásokhoz, biológiai folyamatok elindításához és végrehajtásához szükséges. Ahogy telnek az évek, a DNS különböző részein tárolt "program kódok" válnak aktívvá vagy kapcsolódnak ki. Ezekben a ki/be kapcsolási folyamatokban jelenlegi tudásunk szerint fontos irányító szerepet játszanak az úgynevezett metilációs jelek. Ha a DNS-lánc egyes részei metilálódnak, akkor az adott DNS-szakasz által kódolt gének aktivitása megváltozik, és beindulnak vagy leállnak egyes biológiai folyamatok.
Az új műszereknek köszönhetően a DNS lánc egyes pozíciónak metilációs állapota egyre részletesebben mérhető, és számos kutatócsoport már több száz minta több százezer pozícióján végzett ilyen méréseket. Ezeknek a méréseknek az eredményei adatbázisokban vannak tárolva, amelyeket a világon bármely kutató szabadon elemezhet. A vizsgálatok nagyon erős összefüggést találtak az életkor és a metilációs mintázat között; a metilációs mintázatból pár év pontossággal meghatározható az életkor. Ez az összefüggés sokkal erősebb, mint bármilyen más jellemző, például a szélesebb körben ismert telomer esetében. A szoros összefüggés persze nem jelent feltétlen adott irányú okozati kapcsolatot. Például a fejünkön lévő ősz hajszálak aránya erősen korrelál az életkorral, de minden bizonnyal az öregedés eredménye az őszülés, nem pedig fordítva. Mivel viszont a metilációról számos esetben bebizonyosodott, hogy úgy nevezett "epigenetikai” vezérlő funkciója van, az ELTE és a Semmelweis Egyetem kutatóiban felmerült, hogy
a metilációs “DNS-kapcsolók” állapotának optimális átbillentésével befolyásolható lehet az öregedés folyamata.
Vagyis, ha feltételezzük, hogy a DNS metiláció valóban fontos vezérlő mechanizmusa az egyedfejlődés és az öregedés folyamatának, akkor feltehető a kérdés, hogy mi módon lehetne optimálisan és realisztikusan átkapcsolni a metilációs mintázatot. Miért ne lehetne úgy állítani őket, hogy ne az öregedés irányába ható folyamatokat, hanem a fiatal kori folyamatokat aktiválják? A kutatók ennek a kérdésnek a vizsgálatára elvégeztek egy hipotetikus elemzést, de mint minden elméleti eredményt, természetesen ezt is majd kísérletekkel kell alátámasztani vagy cáfolni.
A DNS-lánc nem egyszerű kapcsolótábla, ahol az egyes pozíciók egymástól függetlenül kapcsolhatók. A folyamatok komplex, összecsatolt hálózatot alkotnak, ha az egyik átbillen, akkor egy másik is átkapcsolódhat. Az egymással együtt átváltó kapcsolók (DNS-lánc pozíciók) hálózatát vizsgálva a kutatóknak sikerült megmutatni, hogy ez a hálózat erősen hierarchikus. Azaz van egy kis számú kulcspozíció a láncban, elegendő csupán ezeket átbillenteni ahhoz, hogy az egész szabályozó rendszer egy előre kiválasztott irányba mozduljon el. A kulcspozíciók átkapcsolása ugyanis más kapcsolók sokaságának az állapotváltozását vonja maga után. A kutatóknak sikerült azt megmutatni (a genetikai pozíciók egy optimálisan kiválasztott részére), hogy ki lehet választani olyan pozíciókat, amelyek révén egy fiatalabb kornak megfelelő stabil állapot irányába módosítható a hálózat.
Ez azért is fontos eredmény, mert a biológiai rendszerek meglehetősen érzékenyek. Ha túl sok elemet szeretnénk kívülről megváltoztatni, akkor könnyen kerülhetnek instabil állapotba, vagy könnyen elindulhat egy káros, nemkívánt folyamat. Tipikus, analóg például szolgálnak a gyógyszerek mellékhatásai, amelyek esetében maga a gyógyszer pozitív hatást kíván elérni, de a mechanizmusok láncolata elindít ártalmas változásokat is.
A kutatók eredménye éppen arra mutat rá, hogy a DNS-lánc irányítható rendszer,
és legalább az elvi esélye megvan annak, hogy a testünkben zajló biológiai folyamatokat néhány évvel fiatalabbnak megfelelő állapot irányába lehessen kapcsolni. Az első eredmények szerint a DNS-lánc átkapcsolható úgy, hogy 5-6 évvel fiatalabb biológiai kornak megfelelő állapotba kerülhessen a metilációs mintázat szerint.
A kutatások további eredménye, hogy a DNS-lánc egymással összefüggő részeiben a biológiai kornak megfelelő pozíciók összehangoltan kapcsolhatók: egy alkalmasan kiválasztott módosítás olyan változási sorozatot indít meg, amelynek az összhatása nagyobb, mint bármely más, egyedi pozíció önmagában vett változtatási képessége.
A cikk a PLOS Computational Biology szaklapban jelent meg.