„A cél a lineáris motívumok nagyskálás vizsgálata”

2014.06.12.
„A cél a lineáris motívumok nagyskálás vizsgálata”
A Természettudományi Kar Biokémia Tanszékén alakít interdiszciplináris Lendület-kutatócsoportot Dosztányi Zsuzsanna, aki napjaink biológiájának egyik legizgalmasabb területével foglalkozik: a fehérjék lineáris motívumait vizsgálja, így közelebb kerülve betegségek gyógyításához.

Milyen kutatócsoportot fog létrehozni a Biokémiai Tanszéken? Kikkel dolgozik majd együtt?
Egy alapvetően bioinformatikai kutatócsoportot alakítok, a bioinformatikai kutatásokat azonban szeretném kiegészíteni kísérletes és rendszerbiológiai vizsgálatokkal is. Egy olyan csapatot szeretnék kiépíteni, amelyben különböző háttérrel rendelkező kutatók – fizikusok, biológusok, mérnökök, vegyészek és informatikusok – dolgoznak együtt komplex biológiai jelenségek megértésének érdekében. A kutatócsoportomnak egyelőre két tagja ismert: Pajkos Mátyás, aki biomérnökként végzett, jelenleg elsőéves doktorandusz, illetve Törő Szabolcs, aki orvosi-biotechnológiai tanulmányait idén fejezi be Erdélyben, és nálunk kezdi meg doktori tanulmányait. Mindenképpen szeretnék egy biológust vagy biomérnök kutatót is alkalmazni, aki a fehérje-fehérje kölcsönhatási kísérleteket végezné. A csapat teljessé tételéhez szükség lenne egy fizikus/biofizikus szemléletű kutatóra, akit érdekel a biológiai jelenségek mögött megbújó fizikai tényezők modellezése, illetve egy programozói/rendszergazdai ismeretekkel rendelkező kutatóra is. Ezekre a pozíciókra keresek motivált doktoranduszokat és friss diplomásokat, ezért arra bátorítok minden érdeklődőt, hogy keressen meg.

Célja a fehérjék rendezetlen részein található, más molekulákhoz való kapcsolódásra szolgáló lineáris motívumok kölcsönhatásainak vizsgálata. Miről van szó pontosan?
A különböző biológiai folyamatokban alapvető fontosságúak a fehérje-fehérje kölcsönhatások. A sokáig uralkodó nézet szerint ezek a kölcsönhatások viszonylag nagy és komplex felszínek nagymértékű komplementaritása révén alakulnak ki. Ezzel szemben az utóbbi időben számos olyan kölcsönható motívumot írtak le, ahol a fehérjének egy rövid, néhány aminosavból álló szakasza felelős a kölcsönhatás kialakításáért. Ilyen szakaszok gyakran olyan nagy flexibilitással rendelkező, úgynevezett rendezetlen fehérje részeken találhatóak, amelyek képesek különböző felszínekhez alkalmazkodva más és más alakot felvenni. A lineáris motívum kifejezés ezeket a kompakt funkcionális modulokat takarja. Az ilyen típusú kölcsönhatások alapvető biológiai folyamatok szabályozásában vesznek részt, és befolyásolhatják például, hogy hol jelenik meg egy adott fehérje a sejten belül, mikor bomlik le, milyen körülmények között lesz aktív vagy inaktív, illetve milyen más fehérjékhez kapcsolódik. Néhány meghatározott lineáris kötőmotívum-rendszert (például SH2, SH3, PDZ) már viszonylag jól jellemeztek. Az ezekre vonatkozó szerkezeti, termodinamikai és kinetikai, illetve evolúciós adatok különböző adatbázisokban, illetve publikációkban elérhetőek, további bioinformatikai és rendszerszintű vizsgálatok kiindulópontjai lehetnek. Egyre több adat válik elérhetővé arról is, hogy mely mutációk vezetnek különböző betegségekhez, illetve melyek azok a természetesen előforduló genetikai variációk, melyek gyakoriak a humán populációban. Bár eddig viszonylag kevés ilyen esetet ismerünk, de a lineáris motívumokat érintő mutációk több betegség, például a rák kialakulásában is szerepet játszanak. Általánosságban elmondható, hogy a lineáris motívumok olyan speciális tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek nagyban megnehezítik kísérletes és számítógépes módszerekkel történő azonosításukat. Az ilyen típusú kapcsolatok nagy részét ezért még nem írták le, és azt sem ismerjük, hogy pontosan milyen szerepük van különböző betegségeknél, illetve az evolúciós alkalmazkodás során.

Melyek legfontosabb céljai az elkövetkező öt évben?
A pályázatom célja a lineáris motívumok nagyskálás vizsgálata: egyrészt új bioinformatikai eljárásokat szeretnék kifejleszteni, melyek segítségével az eddigieknél jóval pontosabban megmondhatjuk, hogy mely fehérjékben fordul elő nagy valószínűséggel lineáris kötőmotívum és ez milyen más fehérjékhez kötődik. Másrészt az ELTE Biológiai Intézet Molekuláris Kölcsönhatásmérő Laboratórium eszközeinek felhasználásával különböző lineáris motívumot tartalmazó peptid szakaszok és a kötő fehérje közötti kölcsönhatások kvantitatív meghatározására végeznénk kísérleteket. Ennek révén teljesebbé tehető egyes lineáris motívum hálózatok leírása, a kapott adatok felhasználhatóak a bioinformatikai módszerek további finomítására. Harmadrészt, a különböző betegségekben, illetve a humán populációban természetesen előforduló mutációk hatását tanulmányoznánk lineáris motívumok esetén. Ezek a kutatások elősegíthetik különböző betegségek molekuláris alapjainak megértését és elvezethetnek új gyógyszermolekulák kifejlesztéséhez is. A lineáris motívumok vizsgálata napjaink biológiai kutatásainak rendkívül izgalmas területe, azt várom, hogy az elkövetkező években hatalmas fejlődésen megy keresztül. Bízom abban, hogy a pályázat segítségével ehhez én is hozzájárulhatok új, nemzetközileg is visszhangot kiváltó eredményekkel.

Egyetemünkön a biofizikai fehérjekutatások terén Lendület-kutatócsoportot vezet Derényi Imre is. Terveznek-e együttműködést a csoportok között?
Bár ez eddig konkrétan nem merült fel, de erre minden lehetőség adott: Imrének már eddig is nagyon jó kapcsolatai voltak a Biokémia Tanszékkel. A jelenlegi együttműködéseim közül szeretném kiemelni a Reményi Attilával folytatott közös projektjeinket, amelyeket akkor kezdtünk el, amikor ő még a Biokémia Tanszéken, én pedig az MTA Enzimológiai Intézetében dolgoztam. A Lendület-program révén azóta helyet cseréltünk, de a közös projektek ugyanúgy folytatódnak: a sejt környezeti ingerekre adott válaszainak egyik legfontosabb szabályozó rendszerét vizsgáljuk bioinformatikai és kísérletes módszerek kombinálásával, ezzel párhuzamosan pedig a rendezetlen fehérjék szerepét próbáljuk megérteni különböző rákos folyamatokban.

Programjában a tanítás és a képzés is kiemelt helyen szerepel. Milyen lépéseket tervez?
A biológiai kutatásokban egyre nagyobb teret kapnak a különböző nagyskálás (például genom, traszkriptom, proteom, interaktom) vizsgálatok, amelyek révén jóval pontosabb képet kapunk az élő sejtek működését biztosító komponensekről, és az azok közötti kapcsolatról. Ugyanakkor, a hatalmas adatmennyiségek kézzelfogható biológiai felismerésekben történő kiaknázásához elengedhetetlen alapvető számítógépes biológiai, bioinformatikai ismeretek megléte. A különböző adatbázisok és új eszközök hihetetlenül gyors fejlődése azonban nagyban megnehezíti az ehhez szükséges gyakorlati ismeretek elsajátítását. Az elmúlt években több olyan nemzetközi kurzuson is részt vettem oktatóként, amely a kísérletes biológusokat megcélozva gyakorlati ismereteket nyújtott a jelenleg elérhető bioinformatikai eszközök felhasználásában. Első lépesben ilyesfajta gyakorlati kurzusokat szeretnék tartani, amelyeket a későbbiekben kiegészítenék általános bioinformatikai, illetve a kutatómunkámhoz kapcsolódó egyéb kurzusokkal is. A Biológiai Intézettel és a Biokémia Tanszékkel összhangban célunk, hogy a tanszéken folyó mesterképzést, illetve a Szerkezeti Biológiai Doktori Iskola keretein belül a bioinformatikai oktatást megerősítsük.

Kik voltak mentorai, kiket emelne ki szakmai fejlődése szempontjából?
Kutatómunkámat az MTA Enzimológiai Intézetében kezdtem Simon István csoportjában, és pályám nagy részét az ő csoportjában töltöttem. Tőle sajátítottam el azt a szemléletet, ami a bioinformatikai módszerek kifejlesztésénél nagy hangsúlyt fektet az egyes jelenségek mögött rejlő alapvető tényezők megértésére és modellezésére. Posztdoktorként három évet Ausztráliában töltöttem, ami nemcsak azért volt fontos, mert a jelenleg általam használt megközelítések nagy részével itt ismerkedtem meg, hanem Nick Dixon, Thomas Huber és Dylan Jayatilaka személyében olyan kutatókkal dolgozhattam együtt, akik bárhol és bármikor, egy BBQ alatt, a tengerparton, vagy éjjel egy kaszinóban is képesek voltak különböző tudományos problémákon rágódni. Azt hiszem, az ő hatásukra váltam igazán kutatóvá. Pályámon fordulópontot jelentett a Tompa Péterrel (MTA Enzimológiai Intézet, jelenleg VIB Brüsszel) való együttműködés, ő kezdett el Magyarországon rendezetlen fehérjékkel foglalkozni, a vele való együttműködés során születtek legsikeresebb munkáim. Mentoromnak tekintem Toby Gibsont (EMBL, Heidelberg) is, aki nemcsak ez egyik leggyakrabban használt bioinformatikai módszer kifejlesztésében vett részt, hanem jelenleg a lineáris motívumok kutatásának egyik meghatározó személyisége, a közösen tartott kurzusok keretében nagyon sokat tanultam tőle.

Mit tart a Lendület-program igazi előnyének?
A pályázat elnyerése egyrészt nagy elismerés, másrészt fantasztikus lehetőséget teremt egy ambiciózus kutatási terv megvalósítására itthon, egy önálló kutatócsoport keretében. A Lendület-pályázat magyarországi viszonyok között kiemelkedő kutatási hátteret biztosít öt évre, ugyanakkor jelentős elvárásokat is támaszt. Összességében azt gondolom, hogy a programnak nagy szerepe lesz egy új, sikeres kutatói generáció megerősítésében.