1635-ben Pázmány Péter esztergomi érsek Nagyszombat városában (ma Trnava Szlovákiában), akkori székhelyén alapította meg az egyetemet és vezetését a jezsuita rendre bízta. A jellegzetesen jezsuita egyetem bölcsészeti és teológiai karból állott, jogosult volt a tudományos fokozatok adományozására és már igen korán, 1667-ben jogi karral egészült ki. A 18. században az egyetem egyre inkább állami irányítás alá került és 1769-ben megalakult negyedik, azaz orvosi fakultása és ezzel teljes szerkezetű klasszikus egyetemmé vált.

A jezsuita rend feloszlatása után, az alapító eredeti szándékával is egyezően 1777-ben az egyetemet Nagyszombatból, az ország közepébe, Buda városába, a királyi palotába költöztették. Az egyetem keretében kezdődött meg speciális tanfolyamok formájában a hazai mérnökképzés, és az állatorvosképzés. Nagyon sok ma önálló fővárosi egyetem a Tudományegyetemből fejlődött ki. Az intézményt 1784-ben a Duna túlsó partjára, Pestre költöztették, és itt nyert végleges elhelyezést. Az oktatás nyelve 1844-ig a latin volt, ami a soknemzetiségű hallgatóság számára közvetítő, semleges nyelvnek számított.

1848-ban született meg az első egyetemi törvénycikk, amely a Vallás és Közoktatásügyi Minisztérium fennhatósága alá helyezte az egyetemet, mint nemzeti intézményt és kimondta a tanszabadságot. A neoabszolutizmus idején németesítő tartalommal, de hasznos reformokat vezettek be, többek között egyenjogúsítva a Bölcsészeti Kart. Az 1867-es kiegyezés után kezdődött az egyetem történetének legintenzívebben fejlődő szakasza. A kari szerkezet nem változott, de új tanulmányi és klinikai épületek, Egyetemi Könyvtár, központi épület készült el, sorra szaporodott a tanszékek száma és az Egyetem Magyarország legfontosabb tudományos központjává nőtte ki magát. Esetenként már európai és világhírű tudósok működtek katedráin, a hallgatói létszámot tekintve pedig a századfordulón a világ 15 legnagyobb egyeteme közé került. Fél évszázad alatt nyolcszorosára nőtt a hallgatói létszám (1914-ben 8185 főre) ami azért is következett be, mert Magyarországon 1914 előtt mindössze két Tudományegyetem működött. Az óriási hallgatói tömeg csak kisebb része kaphatott magas színtű képzést. Ezt segítették pl. az 1868 után alakult szemináriumok, az 1895-ben megnyílt Eötvös József Kollégium és más intézmények. 1895-től a nők is beiratkozhattak az egyetemre.

Az első világháború után a forradalmak időszakában újabb reformtervek születtek, amelyek nem valósulhattak meg. Az egyetem neve 1921-től királyi magyar Pázmány Péter Tudományegyetem lett. A hallgatók felvételét korlátozta a numerus clausus törvény. A húszas években a budapesti Tudományegyetem fejlesztésére kisebb összegek jutottak, amivel a megcsonkított országban az újonnan létrejött vidéki egyetemek (Debrecen, Szeged, Pécs) igényeltek nagyobb támogatást. A második világháború végén sikerült megakadályozni az egyetemi intézmények és hallgatók nyugatra való kitelepítését, így gyorsan megkezdődhetett az újjáépítés.

1945 után új tanárokkal egészült ki a professzori kar, megkezdődött az esti rendszerű oktatás és sok addig egyetemre nem jutó fiatal iratkozhatott be. Az 1948-as baloldali fordulat után alapvetően megváltozott az egyetem szerkezete. 1949-ben a Bölcsészeti Karból kiválva önállósult a Természettudományi Kar, ami egy évszázados terv megvalósulását jelentette. 1950-ben állami utasításra elcsatolták az egyetemtől a Római Katolikus Hittudományi Fakultást, s az önálló akadémia lett. 1951 elején államigazgatási okokból önálló egyetemmé vált az Orvostudományi Kar.

1950-ben az egyetem új neve Eötvös Loránd Tudományegyetem lett, és megszűnt évszázados joga a tudományos fokozatok adományozására. A szigorú államszocializmus időszakában a felvételnél származás szerinti kategorizálást vezettek be, ami nagyon sok igazságtalansággal járt. 1954-től önálló lett az ideológiai és az orosz nyelvi képzést végző Lenin Intézet, s 1953 és 1956 között két-két kisebb karra bomlott fel a Természettudományi és Bölcsészettudományi fakultás.

Az 1956-os forradalom a budapesti egyetemisták megmozdulásával kezdődött, s őket is sújtotta a forradalom utáni megtorlás. A kádári konszolidáció időszakában lassú nyitás kezdődött. 1963-tól eltörölték a származás szerinti felvételi rendszert, de az ELTE nem kapott számottevő fejlesztést, így épületeinek állaga igen leromlott, miközben oktatói és hallgatói létszáma egyre nagyobb lett és az itt felhalmozott szellemi kapacitás a legnagyobb volt egész Magyarországon. 1983-ban az egyetem Tanárképző Főiskolai Karral egészült ki. A nyolcvanas évek közepén kezdődött meg az új lágymányosi egyetemi campus tervezése, majd építése.

A rendszerváltozás után az ELTE hallgatói létszáma az ország többi intézményéhez hasonlóan intenzíven nőtt, a tudományos kapcsolatai gyarapodtak. Az egyetem 1993-ban visszanyerte a tudományos fokozatadás jogát. A rendkívül széttagolt egyetemi hálózat integrálásának során 2000. január 1-jétől az ELTE részévé vált a Bárczi Gusztáv Gyógypedagógiai Főiskolai Kar, valamint a Tanító- és Óvóképző Főiskolai Kar. A Szenátus döntése alapján a két kar nevéből 2009. július 1. napjától a „főiskolai” jelző elhagyásra került.

Az említett integrációval azonban korántsem ért véget az ELTE szerkezetének kialakítása. Az Egyetemi Tanács a 2001. február 12. és 2002. március 4. napján tartott ülésén hozott határozataival kezdeményezte a Magyar Köztársaság Kormányánál három új egyetemi kar létrehozását és egy karának megszüntetését. A kezdeményezés eredményeképpen - a Magyar Akkreditációs Bizottság és a Felsőoktatási Tudományos Tanács állásfoglalását követően - a Kormány elfogadta a javaslatot, és az ELTE karait megállapító korábbi jogszabályi rendelkezést módosítva létrehozta az Informatikai Kart, a Pedagógiai és Pszichológiai Kart és a Társadalomtudományi Kart, valamint 2003. augusztus 31. napjával megszüntette a Tanárképző Főiskolai Kart. A karon folyó képzés azonban nem szűnt meg, azt - az adott szaktól függően - a Bölcsészettudományi Kar, a Természettudományi Kar, az Informatikai Kar és a Pedagógiai és Pszichológiai Kar vette át.

Az új karok 2003. szeptember 1. napjától kezdték meg működésüket. Az Informatikai Kar alapvetően a TTK egyes oktatási szervezeti egységeiből, illetve a TFK szakos tanszékéből alakult ki. A Pedagógiai és Pszichológiai Kar javarészt BTK szakterületen működő intézeteinek, illetve a TFK egyes szervezeti egységeinek alapján jött létre, de részévévé vált a Tanárképzési és Továbbképzési Koordinációs Központ is. A Társadalomtudományi Kar döntően a BTK Szociológiai Intézetére épült, de átvette a GyFK egy, illetve a BTK több más tanszékét is.